노화를 억제하는 뇌 신경세포가 있다!
노화를 억제하는 뇌 신경세포(Neuron)
[Highlight]
DMHPpp1r17 뉴런의 활성화는 지방을 감소시키고 eNAMPT 효소의 농도를 증가시키며,
실험군 쥐의 수명을 연장시킴을 확인할 수 있었습니다.
Crosstalk이 노화를 조절?
최근 몇 년 사이, 신체 조직 간의 crosstalk이 노화의 주요 조절자라는 주장이 등장하고 이를 뒷받침하는 연구 결과가 나오기 시작했습니다. 조직들 사이의 crosstalk이 잘 일어나면 신체 기관과 시스템이 잘 작동하지만, 나이가 들기 시작하면 crosstalk 시스템이 퇴화되고 장기가 제대로 기능하는 데 필요한 신호와 분자를 얻지 못하게 됩니다.
*crosstalk: 하나의 신호전달경로가 다른 신호전달경로 영향을 미치는 현상
포유류에서 시상하부와 다른 조직과의 상호작용은 노화에 있어 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, 시상하부 뉴런에는 골격근의 기능과 에너지 대사를 조절하는 'NMN 수용체인 Slc12a8'이 있습니다. 뇌 영역에서 NMN 수용체가 증가하면 근육에서는 노화의 대표적인 현상인 '근력 저하'가 억제됩니다. 이는 시상하부와 근육 등 다른 조직 사이의 crosstalk이 노화를 막고 수명을 연장하는 데에 기여한다는 사실을 뒷받침해줍니다.
*시상하부: 뇌의 한 부위로 자율신경계를 조절하는 중추
*뉴런: 신경세포
그림 1. Young mice와 old mice의 각각 Slc12a8 농도에 따른 근육의 변화
또 다른 상호작용에는 시상하부와 지방 조직의 crosstalk이 있습니다. 시상하부의 ‘특정 뉴런’이 활성화되면 뇌는 지방에게 신호를 보내 ‘운동량이 많아지고 지방이 감소’되고 노화가 지연됩니다.
그림 2. 특정 뉴런의 모습
시상하부 뉴런을 통한 수명 연장
여기 ‘나이 든 쥐 A’와 ‘수명과 관련된 특정한 뉴런을 활성화시킨 쥐 B’가 있습니다.
그림 3. 나이 든 쥐 A와 수명관련 뉴런을 활성화시킨 쥐 B의 eNAMPT 효소 방출량 비교
‘나이가 든 쥐 A’는 수명과 관련된 뉴런 활성이 억제되어 있습니다. 뉴런에 존재하는 ‘Ppp1r17 단백질’은 노화로 인해 뇌 신경세포로부터 떨어져 나가고 ‘투쟁-도피 반응’을 담당하는 교감신경계 신호는 차단됩니다. 그 결과 신경계와 지방 조직과의 연결은 차단되고 지방에서부터 방출되는 ‘eNAMPT 효소’(extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase)는 감소합니다. eNAMPT이란 nicotinamide에서 NMN(nicotinamide mononucleotide)을 합성하며 NMN 농도를 증가시키는 효소입니다. 쥐 A에서 eNAMPT는 더 이상 나오지 않아 체내 NMN과 NAD+ 농도가 감소하게 됩니다. 결론적으로 쥐 A는 계속해서 노화를 겪게 됩니다.
*Ppp1r17 단백질: 시상하부의 뉴런 내에 존재하며 신경계와 지방조직 간의 crosstalk을 증진시켜 지방조직의 eNAMPT 효소 방출을 유도하는 단백질
*투쟁-도피 반응: 위협이 되는 대상을 만났을 때와 같이 급성의 스트레스 자극이 발생했을 때 생화학적으로나 신경계적으로 반응하는 방식
그에 반해 ‘특정 뉴런이 활성화된 쥐 B’는 ‘Ppp1r17 단백질’이 생성되고 교감신경계가 작동하며 지방 조직에서 많은 양의 eNAMPT 효소가 방출됩니다. 따라서 NMN이 합성되면서 쥐 B의 수명이 연장됩니다.
*NMN: Nicotinamide mononucleotide, 섭취 시 체내에서 NAD+로 전환되는 물질
*NAD+: Nicotinamide adenine dinucleotide, 세포 내 수많은 화학반응에 중요한 역할을 담당하는 보조인자로 노화진행과 함께 NAD+ 함량은 감소되며 장수와 깊은 관련이 있는 물질
어떤 뉴런을 활성화시켜야 노화를 막을 수 있을까?
그렇다면 시상하부에 있는 많은 뉴런 중 어떤 뉴런을 자극해야 노화를 막을 수 있을까? 동쪽 내측 시상하부(DMH)에서 장수에 핵심이 되는 뉴런 하나를 발견했습니다. DMH에서 발견된 뉴런은 Ppp1r17 단백질에 대한 유전자 활성이 다른 뉴런보다 15배 이상 높아 DMHPpp1r17 뉴런이라고 명명됐습니다. 이 뉴런이 활성화되면 뇌는 지방에게 신호를 보내 신체 활동량이 많아지고 체지방률이 감소하고 노화가 지연됩니다.
밑에 그래프에서 DMHPpp1r17 뉴런의 자극발생에 따른 지방의 양 감소 수준, eNAMPT 방출 농도, 상대적인 수명을 평가해볼 예정입니다.
1) DMHPpp1r17 뉴런의 자극에 따른 지방 감소 수준
● 동물 모델: C57BL/6J 수컷 쥐
● 실험군: Ppp1r17, 뉴런 내 Ppp1r17 단백질 농도를 낮추도록 조작한 쥐
● 대조군: fLuc, 건강한 쥐
● Ppp1r17의 쥐는 8일동안 0.5mg/kg의 Agonist 21 복강으로 투여
그래프 1. Ppp1r17 단백질 농도를 낮춘 쥐(red bar)와 건강한 쥐(black bar)의 체내 지방의 양 (%)
유전자 조작으로 Ppp1r17 단백질 농도를 낮춘 쥐들은 Ppp1r17 그룹으로, 건강한 쥐들은 fLuc 그룹으로 설정하였습니다. fLuc 그룹과 비교해 Ppp1r17 그룹에서 지방 양이 30% 가까이 증가된 것을 확인할 수 있었습니다. 또한 Ppp1r17 실험군에서 투쟁-도피 반응을 담당하는 교감신경계와 지방 조직과의 상호작용이 줄어든 것을 볼 수 있었습니다. 이를 통해 DMHPpp1r17 뉴런은 Ppp1r17 단백질을 이용해서 지방조직을 조절하거나 교감신경계를 활성화시키고 지방조직과 상호작용할 수 있다는 것을 확인할 수 있었습니다.
*Agonist: 특정 세포에 결합하여 해당 세포의 반응을 이끌어내는 화학물질
2) DMHPpp1r17 뉴런의 자극에 따른 지방 감소 수준
● 동물 모델: C57BL/6J 수컷 쥐
● 실험군: hM3D, DMHPpp1r17 뉴런이 활성화되도록 조작한 쥐
● 대조군: mCherry, 유전자 조작하지 않은 쥐
● mCherry 쥐는 8일동안 0.5mg/kg의 Agonist 21 복강으로 투여
그래프 2. DMHPpp1r17 뉴런이 활성화되도록 조작한 쥐(green bar)와 조작하지 않은 쥐(black bar)의 상대적인 eNAMPT 농도
유전자 조작을 하지 않은 쥐들로 mCherry 그룹을 구성했고 DMHPpp1r17 뉴런이 활성화되도록 유전조작한 쥐들로 hM3D 그룹을 만들었습니다. hM3D 그룹과 agonist21가 함께 있을 때 eNAMPT 농도가 높은 것을 볼 수 있었습니다. 그에 반해 mCherry 그룹의 경우에는 eNAMPT 농도가 크게 높지 않은 것을 확인했습니다. 결과적으로 DMHPpp1r17뉴런을 활성화시키면 지방으로부터 eNAMPT의 방출량이 증가하고 추가적으로 뉴런을 활성화시킨 쥐의 쳇바퀴 운동량이 증가한다는 것을 확인했습니다. 이를 통해 DMHPpp1r17뉴런의 활성화는 노화로 인한 지방조직의 기능 장애를 막아준다는 것을 알 수 있었습니다.
*PBS: Phosphate buffered saline(인산완충생리식염수), 생물학적 연구에서 일반적으로 사용되는 완충용액으로 pH를 일정하게 유지하는데 도움을 줌
3) DMHPpp1r17 뉴런의 자극에 수명 변화
● 동물 모델: C57BL/6J 수컷 쥐
● 실험군: hM3D, DMHPpp1r17 뉴런이 활성화되도록 조작한 쥐
● 대조군: mCherry, 유전자 조작하지 않은 쥐
● mCherry 쥐는 8일동안 0.5mg/kg의 Agonist 21 복강으로 투여
그래프 3. DMHPpp1r17 뉴런을 활성화할 수 있도록 유전자 조작한 쥐(green bar)와 조작하지 않은 쥐(black bar)의 수명(days)
시상하부에 있는 DMHPpp1r17 뉴런을 자극하도록 유전적으로 조작한 hM3D 그룹은 유전 조작을 하지 않은 mCherry 그룹보다 평균적으로 수명이 7%가량 증가했다는 것을 보여줍니다. 또 hM3D 그룹은 mCherry 그룹보다 최고 수명이 20%가량 증가했다는 것을 알 수 있습니다. 이를 일반적으로 75세까지 사는 사람의 경우로 해석하면 5년 정도 추가적으로 더 살 수 있게 된다는 결과를 얻을 수 있습니다.
eNAMPT를 이용한 노화 방지 요법
지방 조직에서 합성된 eNAMPT은 뇌로 다시 돌아가 DMHPpp1r17 뉴런을 활성화시키고 시상하부에 연료를 공급해줍니다. eNAMPT를 투여하는 것은 뇌와 지방조직 사이의 crosstalk을 유지하는 방법 중 하나입니다. eNAMPT가 전달될 때에는 ‘세포 외 vesicle’(extracellular vesicle)에 의해 감싸지게 됩니다. 이러한 작용기전을 이용하여 쥐에게 세포 외 vesicle로 감싼 eNAMPT을 투여했더니 쥐의 수명이 늘어나는 것을 실험으로 확인할 수 있었습니다.
아직 eNAMPT를 인간에게 투여하는 것은 불가능합니다. 하지만 eNAMPT가 합성하는 NAD+의 전구체인 NMN은 현재 시중에 판매 중이라 복용 가능합니다. 앞으로 NMN과 함께 eNAMPT도 복용할 수 있도록 eNAMPT를 인간에게 투여하는 방법이 개발되기를 기대합니다.
[참고논문 및 그림 출처]
[1] Washington University Study Indicates Increasing NMN Transporter in the Brain Mitigates Age-Related Muscle Decline, by Brett J. Weiss, Published: 3:22 p.m. PST Aug 8, 2022
[2] Slc12a8 in the lateral hypothalamus maintains energy metabolism and skeletal muscle functions during aging, Naoki Ito 1 2 6, Ai Takatsu 1 2 7, Hiromi Ito 1 2 7, Yuka Koike 1 2, Kiyoshi Yoshioka 3 4, Yasutomi Kamei 4, Shin-ichiro Imai 1 2 5 8, Published: July 26, 2022
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722009378
[3] Tokizane K, Brace CS, Imai SI. DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell Metab. 2024 Jan 1:S1550-4131(23)00462-X. doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.011. Epub ahead of print. PMID: 38194970.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38194970/
[4] [사이언스샷] 뇌세포 깨워 건강 수명 6년 늘린다
https://biz.chosun.com/science-chosun/medicine-health/2024/01/10/6TEKMW6T7VHNZOWOPBTLYRUI7Y/
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