'NMN'의 새로운 연구, ALS 마우스의 수명 연장?

[Highlight]

"ALS 쥐에게 NMN을 먹이면 평균 수명이 약 3.5% 연장되며

운동 기능 장애의 발병이 지연되고 신경에서 근육으로의 신호 전달이 보존됩니다."

0. 근위축성 측색 경화증

근위축성 측색 경화증(ALS, Amyotrophic lateral sclerosis)은 대뇌의 운동피질과 척수에서 운동 뉴런의 퇴화가 일어난 신경퇴행성 질환입니다. 흔히 루게릭병이라고 알려져 있으며 ALS 환자는 근육 약화와 사지 위축을 경험하며 결국 마비와 사망에 이르게 됩니다. 

1. ALS 쥐의 수명 연장

'Experimental Neurology' 저널에 보고된 바에 따르면 미주리 대학 연구진들은 NMN보충이 근위축성 측색 경화증을 모델링한 쥐의 수명을 연장시킨다는 것을 뒷받침하기 위해 동물 실험을 진행했습니다. 

그래프 1 - C. NMN 처리 여부에 따른 ALS 쥐의 생존율 차이 (%) 

그래프 1 - D. NMN 처리 여부에 따른 ALS 쥐의 평균 수명 (days) 

NMN(400mg/kg)을 먹인 ALS 쥐의 절반이 NMN을 먹이지 않은 쥐보다 5일 더 오래 살았는데 이는 평균적으로 수명이 약 3.5% 증가한 것을 확인할 수 있었습니다. 이 결과를 사람의 수명으로 환산했을 때 대략 수명이 6개월 정도 증가한 것과 같습니다. 더 나아가 NMN을 먹인 ALS 쥐가 사망한 시기가 아무것도 먹지 않은 쥐가 사망한 시기보다 2주 지연되었다는 것도 볼 수 있습니다. 이 결과도 사람의 수명으로 치환했을 때 약 1년에 해당합니다. 늘어난 수명이 길지 않아 보일 수는 있지만 ALS 환자 대부분이 2년에서 5년 정도까지 생존한다는 사실을 봤을 때 이는 결코 짧지 않다는 것을 알 수 있습니다. 

2. ALS 쥐의 운동 기능 장애 지연

ALS의 가장 중요한 특징은 운동 기능이 점진적으로 감소한다는 것입니다. 따라서 NMN이 운동 기능에 유익한지 여부를 결정하기 위해 다양한 운동 테스트를 수행했습니다.  

그래프 2 - F. NMN 처리 여부에 따른 로타로드 테스트 결과 (s)

그래프 2 - G. NMN 처리 여부에 따른 매달린 와이어 테스트 결과 (s) 

일반적인 쥐, ALS 쥐, NMN이 투여된 ALS 쥐에게 로타로드 테스트(Rotarod test)를 진행하였고 실험군들이 로타로드에서 떨어지는 시간을 측정하였으며 매달린 와이어 테스트(Hanging wire test)도 같이 진행하여 각각 쥐들이 와이어에 매달린 시간도 측정하였습니다.  

* 로타로드 테스트(Rotarod test): 일반적으로 설치류의 운동 성능을 평가하기 위해 강제 운동 활동이 있는 회전 로드를 기반으로 하는 성능 테스트로 라이딩 시간이나 지구력과 같은 매개변수 측정 가능

NMN을 먹인 ALS 마우스는 운동 기능 장애가 2주 지연되는 것을 보여주었습니다. ALS + NMN 마우스들은 ALS 마우스보다 회전하는 막대에서 더 많은 시간을 뛰고 전선에 매달리는 것과 같은 일을 할 수 있었습니다. ALS 환자들이 종종 자신의 움직임을 통제할 수 없다는 것을 고려하면 이러한 발견은 NMN이 잠재적으로 운동 기능 장애를 연기할 수 있다는 것을 암시합니다.  

3. ALS 쥐의 근육과 신경 사이의 전기적 신호전달

ALS는 NMJ(Neuromuscular junction)에서 신경 전달을 방해하여 골격근에 영향을 미치는 질환입니다. NMN 투여에 의해 NMJ가 어떤 영향을 받는지 알아보기 위해 실험을 진행했습니다.

* NMJ(Neuromuscular junction): 운동 신경의 말단과 근육 사이의 시냅스 연결 부위로 신경에서 근육으로 활동 전위가 전달되는 부위

그래프 3 - B. NMN처리 여부에 따른 10Hz EPP 진폭 (mV) 

그래프 3 - C. NMN처리 여부에 따른 20Hz EPP 진폭 (mV) 

그래프 3 - D. NMN처리 여부에 따른 50Hz EPP 진폭 (mV) 

그래프 3 - E. NMN처리 여부에 따른 100Hz EPP 진폭 (mV) 

그래프 3 - F. NMN처리 여부에 따른 200Hz EPP 진폭 (mV) 

18주가 된 WT(정상 마우스), ALS 마우스 및 ALS + NMN 마우스에서 반힘줄근 근육을 추출해 다양한 주파수 (10, 20, 50, 100 및 200Hz)에서의  EPP 반응을 기록했습니다. 자극의 첫 번째, 두 번째 동안 처음 5개 및 최종 5개 반응에 대한 진폭을 분석했습니다. 

* 반힘줄근: 넓적다리 뒷칸에 위치하는 햄스트링 근육 중 하나

* EPP(End plate potential): 시냅스에서 방출된 아세틸콜린에 의해 형성되는 말단판의 탈분극 전위 

모든 주파수(10, 20, 50, 100, 200Hz)에서 WT 마우스의 EPP는 ALS 마우스와 ALS + NMN 마우스보다 훨씬 컸지만 ALS + NMN 마우스의 EPP는 ALS 마우스보다 컸습니다. 이러한 결과는 NMN 투여가 ALS 마우스에서 발생한 NMJ의 아세틸콜린 방출 결함을 수정했음을 시사합니다. 

결론적으로 NMN 섭취는 운동 장애를 늦추고 NMJ 기능을 향상시키며 ALS 마우스의 건강 수명을 향상시킬 수 있음을 나타냅니다. 

4. NMN이 ALS 해결책이 될 수 있을까?

이번 연구에  사용된 ALS 마우스 모델은 소수의 ALS 환자가 갖고 있는 SOD1 유전자의 변이를 기반으로 하고 있습니다. 이는 NMN의 잠재적인 치료제로서의 가능성을 보여주고 있지만 NMN이 다른 돌연변이에도 적용가능한지에 대해서는 후속 연구가 요구됩니다. 

[참고논문 및 그림 출처]

[1] New Study Shows NMN Prolongs the Lifespan of ALS Mice, by Boosting NAD+?

https://www.nmn.com/news/new-study-shows-nmn-prolongs-the-lifespan-of-als-mice-by-boosting-nad

[2] Dietary NMN supplementation enhances motor and NMJ function in ALS

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014488624000244?ref=cra_js_challenge&fr=RR-1

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